EuroWire , WASHINGTON : Vědci z Massachusettského technologického institutu úspěšně syntetizovali verticilin A, komplexní houbovou sloučeninu, která byla poprvé identifikována před více než 50 lety a dlouho byla uznávána pro své protirakovinné vlastnosti. Tento úspěch představuje první laboratorní syntézu této sloučeniny a řeší dlouhodobý problém v organické chemii, který od jejího objevení omezoval vědecký výzkum této molekuly.
Verticillin A byl původně izolován z hub na začátku 60. let 20. století a přitáhl pozornost díky své biologické aktivitě, včetně schopnosti narušovat růst rakovinných buněk. Navzdory tomuto ranému slibu se vědcům nepodařilo tuto sloučeninu synteticky reprodukovat kvůli její velmi složité molekulární architektuře. Struktura se liší jen mírně od příbuzných hubových sloučenin, přesto tyto drobné rozdíly vytvářely hlavní překážky pro sestavení molekuly s přesným trojrozměrným uspořádáním potřebným pro její biologickou funkci.
Nově publikovaná práce ukazuje, jak byly tyto výzvy překonány díky pokrokům v syntetické chemii. Mohammad Movassaghi, profesor chemie na MIT a jeden z hlavních autorů studie, uvedl, že toto úsilí poskytlo jasnější pochopení toho, jak malé strukturní variace mohou dramaticky zvýšit složitost syntézy. Vědci vyvinuli metody, které jim umožnily kontrolovat pořadí, ve kterém se chemické vazby tvoří, což umožnilo konstrukci sloučeniny po desetiletích neúspěšných pokusů vědecké komunity.
Laboratorní testování derivátu verticilinu A prokázalo aktivitu v lidských rakovinných buňkách, včetně aktivity proti difuznímu gliomu střední linie, vzácnému a agresivnímu dětskému nádoru mozku. Difuzní gliom střední linie se vyznačuje omezenými možnostmi léčby a špatnými výsledky, což z něj činí předmět probíhajícího výzkumu. Zjištění byla získána s použitím kultivovaných lidských rakovinných buněk a představují spíše experimentální výsledky v rané fázi než klinická data.
Studii vedli společně Movassaghi a Jun Qi, docent medicíny přidružený k Dana-Farber Cancer Institute , Bostonskému centru pro dětskou rakovinu a krevní poruchy a Harvard Medical School . Jejich zjištění byla publikována v časopise Journal of the American Chemical Society , jednom z předních recenzovaných časopisů v oblasti chemie.
Desetiletí trvající problém syntézy houbových sloučenin vyřešen
Na molekulární úrovni se verticilin A skládá ze dvou identických polovin, které musí být spojeny dohromady a vytvořit dimer s přesnou prostorovou konfigurací. Dosažení tohoto přesného uspořádání bylo ústřední výzvou, která po celá desetiletí bránila syntéze. Podle výzkumníků mohou i malé odchylky v orientaci během sestavování narušit biologické vlastnosti sloučeniny, takže je nezbytná přísná kontrola nad trojrozměrnou strukturou.
Aby se tento problém vyřešil, tým navrhl 16krokový syntetický proces, který pečlivě kontroloval, kdy a jak se každá chemická vazba tvoří. Vědci změnili tradiční sekvenci reakcí tvořících vazby a dočasně ochránili křehké molekulární oblasti před přerušením během kritických fází. Některé funkční skupiny byly záměrně ponechány maskované, dokud nebyly obě poloviny molekuly úspěšně spojeny, čímž se zajistilo, že výsledná sloučenina přijme požadovanou trojrozměrnou strukturu.
Načasování chemických reakcí se ukázalo jako kritické
Movassaghi uvedl, že práce zdůraznila důležitost načasování v chemické syntéze. Změnou pořadí klíčových kroků byli vědci schopni nasměrovat molekulu do správné konfigurace, což je výsledek, kterého se dříve nepodařilo dosáhnout. Tento přístup také umožňuje vytvoření příbuzných variant verticilinu A, které lze použít ke studiu toho, jak malé chemické modifikace ovlivňují biologickou aktivitu.
Díky zavedené laboratorní syntéze lze verticilin A vyrábět v množství dostatečném pro širší vědecký výzkum. Qi uvedl, že přírodní sloučeniny historicky hrály významnou roli při objevování léků a přístup k synteticky vyrobenému verticilinu A umožňuje podrobnější studium interakce molekuly s rakovinnými buňkami. Výzkumníci plánují zkoumat jeho vlastnosti pomocí integrovaných přístupů zahrnujících chemii, chemickou biologii, biologii rakoviny a výzkum zaměřený na pacienta s cílem rozšířit chápání jeho potenciální role v onkologické vědě.
Příspěvek Vědci syntetizují nepolapitelnou houbovou sloučeninu s potenciálem pro výzkum rakoviny se poprvé objevil na Bradford Pioneer .