EuroWire , SAN FRANCISCO : Výzkumníci ze Stanfordské univerzity oznámili nové poznatky, které by mohly znamenat významný pokrok v pochopení toho, jak obnovit stárnoucí kloubní tkáň a řešit základní poškození spojené s osteoartrózou, degenerativním onemocněním postihujícím miliony lidí na celém světě. Studie publikovaná koncem loňského roku v časopise Science zjistila, že blokování proteinu spojeného s procesem stárnutí vedlo k regeneraci chrupavky u zvířecích modelů a prokázalo měřitelné účinky i ve vzorcích lidské tkáně.
Osteoartritida, nejčastější forma artritidy, je důsledkem rozpadu kloubní chrupavky, hladké tkáně, která chrupavky tvoří v kloubech. Opotřebení této chrupavky vede k bolesti, ztuhlosti a snížené pohyblivosti. Současná klinická léčba se zaměřuje na úlevu od symptomů, fyzioterapii a v závažných případech na chirurgickou náhradu kloubu. Dosud nebyla schválena žádná farmakologická léčba, která by zvrátila samotnou ztrátu chrupavky.
Výzkum vedený Stanfordskou univerzitou identifikoval protein známý jako 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenáza neboli 15-PGDH, jehož množství v kloubní chrupavce se s věkem zvyšuje a zdá se, že narušuje přirozené opravné mechanismy těla. V laboratorních studiích se starými myšmi tým podal nízkomolekulární inhibitor 15-PGDH. Po léčbě chrupavka, která se s věkem ztenčila, se stala silnější a vykazovala strukturální markery spojené se zdravější tkání, včetně zvýšené exprese klíčových složek extracelulární matrix, které pomáhají udržovat integritu chrupavky.
Kromě účinků pozorovaných u přirozeně stárnoucí chrupavky byl inhibitor testován na mladých myších s chirurgicky vyvolanými poraněními kolene, jejichž cílem bylo napodobit běžné sportovní poškození. V těchto modelech léčba snížila rozvoj změn v kloubní tkáni podobných osteoartróze, které normálně následují po poranění. Výzkumný tým uvedl, že léčená zvířata vykazovala zlepšenou strukturu kloubů ve srovnání s neléčenými kontrolami.
Mechanismus identifikovaný studií se nespoléhá na zavedení nových buněk do kloubu. Vědci místo toho pozorovali změny v genové expresi u stávajících chrupavčitých buněk neboli chondrocytů, což tyto buňky posouvá směrem k profilu spojenému s údržbou a opravou chrupavky. Laboratorní analýza ukázala pokles buněčných populací exprimujících vysoké hladiny 15-PGDH a nárůst buněk exprimujících geny spojené s produkcí kolagenu typu II a dalších složek nezbytných pro hyalinní chrupavku, což je forma chrupavky, která zajišťuje povrchy s nízkým třením v kloubech.
Výzkumníci také aplikovali inhibitor 15-PGDH na lidskou chrupavčitou tkáň získanou od pacientů podstupujících totální endoprotézu kolenního kloubu. Po týdnu léčby in vitro tyto vzorky tkáně vykazovaly snížené markery degradace a známky tvorby nové chrupavky ve srovnání s neošetřenými vzorky. Výzkumníci uvedli, že ošetřená tkáň vykazovala změny genové exprese, které odpovídají posunu směrem k mladšímu složení chrupavky.
Laboratorní důkaz regenerace chrupavky
Malá molekula použitá ve studii byla dříve hodnocena v raných fázích klinických studií pro věkem podmíněnou svalovou slabost, kde vědci zjistili, že je bezpečná a biologicky aktivní u zdravých dobrovolníků. Tyto studie jsou oddělené od studie chrupavky, ale poskytují počáteční bezpečnostní údaje pro tuto třídu sloučenin.
Autoři článku ve vědecké publikaci popsali 15-PGDH jako součást třídy enzymů, které nazývají „gerozymy“, což jsou proteiny, jejichž prevalence se zvyšuje s věkem a které mohou přispívat k poklesu regenerační schopnosti v mnoha tkáních. Dřívější práce této skupiny naznačují, že 15-PGDH omezuje regenerační procesy ve svalech a dalších orgánech. Současná studie rozšiřuje tato zjištění na kloubní chrupavku, tkáň, která byla dlouho považována za tkáň s omezenou schopností samoopravy.
Výzkum podrobně popsal jak systémové podávání inhibitoru, tak přímou injekci do kolenních kloubů. U starých myší vedlo systémové dávkování k rovnoměrnému zvětšení tloušťky chrupavky na celém povrchu kloubu. V modelech poranění byly lokalizované injekce na základě histologického vyšetření spojeny s povrchy kloubů, které se více podobaly povrchům nezraněných zvířat. Vědci charakterizovali regenerovanou chrupavku jako nosnou spíše než fibrochrupavku, která je mechanicky méně kvalitní a méně vhodná pro přenášení zátěže kloubů.
Bezpečnostní údaje ze souvisejících klinických hodnocení
Autoři studie poznamenali, že chrupavka ošetřená inhibitorem vykazovala zvýšené signály pro molekuly, jako je lubricin a hlavní strukturní proteiny , které jsou klíčové pro normální funkci kloubů. Tyto markery jsou ve výzkumu běžně hodnoceny jako indikátory zdraví chrupavky, protože přispívají ke schopnosti tkáně odolávat mechanickému namáhání a udržovat hladké kloubní povrchy.
Vědecká práce uvádí několik přispěvatelů ze Stanfordské lékařské fakulty a spolupracujících institutů. Výzkum sleduje trend v muskuloskeletální vědě, který se snaží posunout od léčby symptomů k pochopení a modulaci biologických procesů, které jsou základem degenerativních onemocnění kloubů. Zároveň přispívá k širšímu úsilí ve výzkumu stárnutí, jehož cílem je identifikovat molekulární cíle, které by mohly obnovit funkci tkání, o nichž se dříve předpokládalo, že jsou nevratně narušeny věkem.
Publikace studie přitáhla pozornost ortopedické a biomedicínské výzkumné komunity, protože nabízí detailní molekulární cíl a definovaný mechanismus pro opravu chrupavky, který nezávisí na transplantaci kmenových buněk ani na scaffoldingu. Stejně jako u mnoha preklinických pokroků, vědci mimo hlavní tým varují, že k určení, zda se zjištění promítnou do účinných terapií, budou zapotřebí další studie, včetně kontrolovaných klinických studií na lidech. Cesty klinického vývoje budou vyžadovat regulační přezkum a prokázání bezpečnosti i účinnosti u pacientů s osteoartritidou, což je onemocnění, které si výzkum klade za cíl řešit.
Příspěvek Průlomový výzkum se zaměřuje na ztrátu chrupavky při osteoartróze se poprvé objevil na Birmingham Beacon .